Il cervello, invece, dimentica. Alcol, declino cognitivo e demenza precoce

Il paziente che mi dice «bevo poco, due bicchieri a cena» è convinto di star facendo qualcosa di neutro, e in molti casi di star facendo qualcosa di buono. Per trent'anni gliel'abbiamo detto noi: il vino rosso protegge il cuore, la curva è a J, il bicchiere quotidiano è meglio dell'astinenza. Quella frase è invecchiata male.

È invecchiata male soprattutto su un organo di cui, parlando di alcol, quasi non si parla mai. Non il fegato, non il cuore, non lo stomaco: il cervello. E il dato che dovrebbe circolare molto più di quanto circoli è francese, pubblicato su Lancet Public Health: passando in rassegna le demenze diagnosticate in Francia fra il 2008 e il 2013, in 57 casi su 100 di demenza a esordio precoce — quella che comincia prima dei 65 anni — l'alcol c'entrava qualcosa.

Questo articolo mette in fila che cosa sappiamo oggi: quanto è solido il legame fra alcol e declino cognitivo, che cosa succede fisicamente dentro un neurone quando l'alcol arriva, perché la curva a J si è raddrizzata, e soprattutto a che dose i danni cominciano a essere misurabili. È scritto per i pazienti, ma senza sconti sui numeri. È il seguito naturale di quello che ho già scritto sul cuore — con una differenza che vale la pena anticipare subito: il cuore, in molti casi, si riprende. Il neurone morto no.

Due domande che vengono continuamente confuse

Prima di guardare qualsiasi numero bisogna separare due questioni che nel dibattito pubblico finiscono sempre mescolate, e che hanno risposte molto diverse.

La prima è: che cosa fa l'alcolismo al cervello? Su questo sappiamo tutto da almeno un secolo, e la risposta è brutale — neurotossicità diretta, carenza di vitamine, encefalopatia di Wernicke, sindrome di Korsakoff, atrofia cerebrale visibile a occhio nudo. Nessuno lo mette in discussione.

La seconda è: che cosa fanno due bicchieri al giorno, per vent'anni, a una persona che non è alcolista e non lo sarà mai? Questa è la domanda che interessa la stragrande maggioranza delle persone, ed è quella su cui la ricerca degli ultimi dieci anni ha cambiato idea.

Trasferire i numeri della prima colonna alla seconda è l'errore più comune di chi divulga questo argomento — e, va detto, anche di chi lo minimizza, perché è facile liquidare tutto dicendo «ma io non sono un alcolista». Le due cose viaggiano su binari diversi. Nel resto dell'articolo tengo distinte le due risposte.

I numeri

Comincio dallo studio più impressionante, che è quello già citato. Michaël Schwarzinger e Jürgen Rehm hanno analizzato l'intera casistica ospedaliera della Francia metropolitana fra il 2008 e il 2013: oltre un milione di casi di demenza. Di questi, circa 57.000 avevano esordio precoce, cioè prima dei 65 anni.

Il 38 per cento erano classificate come direttamente alcol-correlate. Un ulteriore 18 per cento aveva una diagnosi concomitante di disturbo da uso di alcol. In totale: 57 su 100. L'hazard ratio associato al disturbo da uso di alcol era superiore a 3 in entrambi i sessi — 3,34 nelle donne, 3,36 negli uomini.

La conclusione degli autori è netta, e vale la pena riportarla per quello che è: i disturbi da uso di alcol sono il principale fattore di rischio modificabile per l'insorgenza di demenza, e in modo particolare per quella che comincia presto.

Questo però risponde alla prima domanda, non alla seconda. Per la seconda serve un altro tipo di studio: una coorte di persone normali, seguite per decenni, senza problemi di alcol. È lo studio Whitehall II, che dal 1985 segue oltre novemila dipendenti pubblici britannici arruolati fra i 35 e i 55 anni. Ventitré anni di follow-up, 397 casi di demenza.

Chi consumava stabilmente più di 14 unità britanniche a settimana aveva un rischio di demenza aumentato del 40 per cento rispetto a chi ne consumava fra 1 e 14. E c'è un dato che dà la pendenza della curva: sopra le 14 unità, ogni 7 unità in più a settimana aumentavano il rischio del 17 per cento.

Nello stesso studio, però, anche gli astinenti avevano un rischio più alto — hazard ratio 1,74. Ed è esattamente qui che si è giocata la partita scientifica degli ultimi anni.

La curva a J che si è raddrizzata

Per decenni gli studi osservazionali hanno mostrato la stessa forma: chi beve poco sta meglio sia di chi non beve affatto sia di chi beve molto. Una curva a J, con il punto più basso attorno a uno o due bicchieri al giorno. Da lì è nata l'idea del bicchiere che protegge.

Il problema di quella J è chi sta nel braccio degli astinenti. Non è un gruppo neutro: contiene gli ex bevitori che hanno smesso perché stavano male — i cosiddetti sick quitter — e chi non beve per una patologia, per una terapia, per fragilità. Confrontare un gruppo così con chi beve moderatamente non misura l'effetto dell'alcol: misura chi è già malato.

Per aggirare il problema si è ricorsi a un disegno diverso, la randomizzazione mendeliana. L'idea è elegante: alcune varianti genetiche determinano quanto alcol una persona tollera e quindi quanto tende a berne. Quelle varianti sono assegnate alla nascita, in modo casuale rispetto allo stile di vita, al reddito, alle malattie. Confrontare persone con varianti diverse è, in prima approssimazione, come confrontare due bracci di uno studio randomizzato durato tutta la vita.

Applicando questo metodo su casistiche enormi — UK Biobank, il Million Veteran Program statunitense, complessivamente milioni di persone — la J scompare. Quello che resta è una relazione sostanzialmente lineare: più alcol, più rischio, a partire dalla prima unità.

La protezione del bicchiere quotidiano non era un effetto dell'alcol. Era un effetto di chi stava nel gruppo di confronto.

Che cosa succede dentro il neurone

Fin qui l'epidemiologia. Ma la domanda che i pazienti mi fanno davvero, quando arrivano a questo punto, è un'altra: e in concreto, che cosa fa? Vale la pena rispondere per bene, perché i meccanismi sono cinque e sono diversi fra loro — il che spiega anche perché il danno cambia forma a seconda della dose.

Il veleno non è l'alcol, è ciò in cui si trasforma

L'etanolo di per sé è una molecola piccola e relativamente poco reattiva. Il danno lo fa soprattutto il suo primo metabolita, l'acetaldeide: una sostanza tossica, classificata come cancerogena, che lega proteine e DNA formando addotti e genera stress ossidativo.

Il punto interessante è il secondo passaggio, quello che smaltisce l'acetaldeide. È governato da un enzima, l'ALDH2, che esiste in varianti diverse. Chi ne ha una versione lenta accumula acetaldeide: è la ragione per cui alcune persone diventano rosse in viso dopo pochi sorsi, tratto frequente nelle popolazioni dell'Asia orientale. In quelle persone lo stesso bicchiere produce più danno — ed è proprio questa differenza genetica il punto d'appoggio degli studi di randomizzazione mendeliana di cui parlavo sopra.

Il freno e l'acceleratore

Il secondo meccanismo riguarda la comunicazione fra neuroni. Il cervello lavora sull'equilibrio fra due segnali opposti: il GABA, che frena, e il glutammato, che eccita. L'alcol potenzia il primo e blocca il secondo — da qui la sedazione, la disinibizione, il rallentamento.

Il problema non è l'effetto acuto: è l'adattamento. Se l'alcol arriva con regolarità, il cervello compensa — riduce i recettori del freno e moltiplica quelli dell'acceleratore. A quel punto, quando l'alcol manca, resta un sistema sbilanciato verso l'eccitazione. È il motivo dell'ansia e dell'insonnia dopo una serata, del tremore mattutino nel bevitore abituale, e nei casi gravi delle convulsioni da astinenza.

C'è però una conseguenza meno visibile e più insidiosa: il glutammato in eccesso è eccitotossico. Fa entrare troppo calcio dentro il neurone, e il calcio in eccesso attiva enzimi che degradano le strutture della cellula. Non è una metafora: è il modo in cui il neurone muore.

La vitamina che smette di arrivare

Il terzo meccanismo è nutrizionale, e ha un nome preciso: carenza di tiamina, la vitamina B1. Nel bevitore importante arriva da tre direzioni contemporaneamente.

Le calorie dell'alcol sostituiscono quelle del cibo, quindi ne arriva meno. L'alcol danneggia la mucosa intestinale, quindi se ne assorbe meno. Il fegato affaticato la converte peggio nella forma biologicamente attiva. Il risultato è che i neuroni non riescono più a ricavare energia dal glucosio, e le strutture che ne consumano di più — corpi mammillari, talamo, cervelletto — cedono per prime.

È il meccanismo dell'encefalopatia di Wernicke, che si presenta con confusione, disturbi dell'equilibrio e alterazioni dei movimenti oculari, e della sindrome di Korsakoff, in cui la memoria per i fatti nuovi si perde in modo permanente. Qui il danno è acuto e drammatico, ma — differenza importante rispetto a tutto il resto dell'articolo — se riconosciuto in tempo e trattato con tiamina è in parte reversibile.

L'infiammazione che non si spegne

Il quarto meccanismo è immunologico. L'alcol e i suoi metaboliti attivano la microglia, le cellule immunitarie residenti del sistema nervoso. In una situazione normale la microglia si attiva, ripulisce, e torna a riposo. Con uno stimolo ripetuto rimane in uno stato di attivazione cronica, e in quello stato produce citochine e radicali liberi che danneggiano anche il tessuto sano attorno.

Contribuisce anche l'intestino: l'alcol aumenta la permeabilità della parete intestinale, e frammenti batterici che normalmente resterebbero nel lume passano in circolo, alimentando l'infiammazione sistemica e, di riflesso, quella cerebrale.

Il ferro che si deposita

Il quinto meccanismo è il più recente, ed è emerso dagli studi di imaging su UK Biobank. Nei bevitori, anche moderati, si osserva un accumulo di ferro nei gangli della base e in altre strutture profonde. Il ferro libero è un potente catalizzatore di reazioni ossidative, e l'accumulo cerebrale di ferro è un tratto che si ritrova in diverse malattie neurodegenerative, dall'Alzheimer al Parkinson. Nei dati disponibili l'entità del deposito correla con le prestazioni cognitive.

A questi cinque va aggiunto un sesto contributo, che per un cardiologo è il più familiare: il danno vascolare. L'alcol alza la pressione arteriosa, favorisce la fibrillazione atriale, e sopra una certa soglia contribuisce alla cardiomiopatia. Ipertensione e fibrillazione atriale sono due delle principali cause di microinfarti cerebrali e di demenza vascolare. È il punto in cui l'articolo che avete davanti e quello che ho scritto sul cuore si toccano: la stessa abitudine danneggia i due organi anche attraverso una strada comune.

La strada indiretta: il sonno

C'è poi un meccanismo che non passa dal neurone ma ci arriva lo stesso, ed è quello che in ambulatorio spiego più volentieri, perché è l'unico che il paziente può verificare da solo la mattina dopo.

Quasi tutti quelli che bevono la sera lo fanno anche perché li aiuta ad addormentarsi, e non hanno torto: l'alcol è un sedativo, accorcia il tempo per prendere sonno. Il problema è che la notte è lunga otto ore, e l'alcol viene smaltito in due o tre.

Nella prima parte della notte il sonno profondo arriva prima e dura di più, e il REM — la fase in cui si sogna, e in cui il cervello consolida quello che ha imparato — viene rinviato o saltato. Poi l'alcolemia scende, e il cervello adattato di cui parlavo prima si ritrova scoperto: resta sbilanciato verso l'eccitazione. La seconda metà della notte si rompe in una serie di risvegli brevi, spesso nemmeno ricordati. La durata totale del sonno può restare identica. La qualità no.

Questo conta molto più di quanto sembri, per una ragione scoperta relativamente di recente. Il cervello non ha un sistema linfatico come il resto del corpo, e per anni ci si è chiesti come smaltisse i propri rifiuti. La risposta è il sistema glinfatico: durante il sonno profondo gli spazi fra le cellule si dilatano in modo consistente e il liquido cerebrospinale scorre lungo i canali che circondano i vasi, portando via i prodotti di scarto.

Fra quei prodotti di scarto ci sono la beta-amiloide e la proteina tau, cioè esattamente le due molecole che si accumulano nella malattia di Alzheimer. Il lavaggio è massimo nel sonno profondo e praticamente si ferma da svegli.

Mettendo insieme le due cose, la catena è semplice: bere la sera riduce la quota di sonno realmente profondo, meno sonno profondo significa meno lavaggio, meno lavaggio significa più residui che restano. È un contributo diverso da tutti gli altri — non c'è tossicità diretta, non c'è un neurone avvelenato — e proprio per questo riguarda anche chi beve poco, purché lo faccia tutte le sere.

Va detto con onestà che questa parte è la meno consolidata dell'articolo: che l'alcol frammenti il sonno è certissimo, che il sonno profondo governi la clearance glinfatica è ben documentato, ma la catena completa fino alla demenza è ricostruita, non dimostrata da uno studio unico. La riporto perché è biologicamente coerente e perché ha una conseguenza pratica immediata: se si beve, meglio farlo lontano dall'ora in cui si va a dormire.

Che cosa si vede nelle immagini

Tutto questo non resta teorico. Si vede alla risonanza magnetica, e si misura.

Il gruppo di Anya Topiwala ha seguito per trent'anni un sottogruppo dello studio Whitehall II, sottoponendolo poi a risonanza cerebrale. Il reperto più netto riguarda l'ippocampo: la struttura a forma di cavalluccio marino dove si formano i nuovi ricordi, e una delle poche aree del cervello adulto in cui nascono ancora neuroni nuovi.

Chi consumava oltre 30 unità britanniche a settimana aveva una probabilità di atrofia ippocampale 5,8 volte superiore agli astinenti. Ma il dato che conta di più, per la domanda di questo articolo, è un altro: anche nella fascia 14-21 unità a settimana — cioè due bicchieri al giorno abbondanti — le probabilità erano circa tre volte quelle degli astinenti. E in nessuna fascia di consumo è stato osservato un effetto protettivo.

Lo stesso studio ha documentato un declino più rapido della fluenza verbale, cioè la capacità di recuperare parole. È il tipo di deficit che nella vita quotidiana si presenta come «ce l'ho sulla punta della lingua» e che si tende ad attribuire alla stanchezza o all'età.

Un secondo lavoro, su oltre 36.000 partecipanti di UK Biobank con risonanza, ha provato a tradurre l'effetto in una misura che si capisce al volo: quanti anni di invecchiamento cerebrale corrisponde bere un bicchiere in più.

In una persona di cinquant'anni, passare da uno a due bicchieri al giorno corrisponde a circa due anni di invecchiamento cerebrale in più. Da due a tre, a circa tre anni e mezzo. La relazione non è lineare: ogni unità aggiuntiva pesa più della precedente. E le associazioni erano già rilevabili in chi dichiarava una o due unità al giorno — il consumo che quasi tutti definirebbero moderato.

Non è stato trovato un livello di consumo al di sotto del quale il cervello risulti indenne. Questo non significa che ogni bicchiere faccia un danno percepibile: significa che una soglia di sicurezza, semplicemente, non è mai emersa dai dati.

Come si manifesta, e perché passa inosservato

Una domanda che mi viene fatta spesso è: e me ne accorgerei? La risposta breve è che no, all'inizio non ce ne si accorge — e non per una particolare distrazione, ma perché il cervello non cede in blocco.

Le prime funzioni a risentirne sono quelle che dipendono dalla corteccia prefrontale e dalle aree del linguaggio: la fluenza verbale — la capacità di tirare fuori la parola giusta al momento giusto — e le funzioni esecutive, cioè pianificare, cambiare strategia, inibire un impulso. È l'unico dominio, la fluenza verbale, per cui il Whitehall II ha documentato un declino più rapido nei bevitori.

Sono anche, sfortunatamente, le funzioni più facili da attribuire ad altro. Chi a cinquantacinque anni fatica a recuperare i nomi propri dà la colpa alla stanchezza, allo stress, all'età. Chi diventa più impulsivo o meno organizzato non lo considera nemmeno un sintomo. E i test che si usano nel primo inquadramento — il MMSE su tutti — sono costruiti per intercettare una demenza già installata, non uno scivolamento di questo tipo: una persona con un declino iniziale della fluenza verbale prende un punteggio pieno.

La memoria episodica, quella dei fatti recenti, arriva dopo, ed è coerente con l'atrofia ippocampale che si vede alla risonanza. L'equilibrio e i movimenti fini, legati al cervelletto, sono in genere ancora più tardivi nel consumo moderato — mentre nell'alcolismo conclamato sono spesso il primo segno visibile.

La dose: come leggere i numeri senza sbagliare

Arriviamo alla domanda pratica. E arriviamoci con una precisazione che è la fonte di metà degli equivoci sull'argomento.

L'unità alcolica italiana vale 12 grammi di etanolo. Quella britannica, usata negli studi che ho citato, ne vale 8. Sono il 50 per cento di differenza, e chi riporta i numeri sui giornali quasi mai la segnala. «Quattordici unità a settimana» negli studi britannici non sono quattordici bicchieri di vino: sono 112 grammi di etanolo, cioè poco più di nove bicchieri italiani — circa uno e un terzo al giorno.

Fatta questa conversione, ecco dove compare ciascun segnale.

La risposta sintetica alla domanda «quanto è troppo» è questa: il segnale diventa misurabile fra i 15 e i 25 grammi di etanolo al giorno, cioè fra uno e due bicchieri di vino. Non serve arrivare all'alcolismo, e non serve nemmeno arrivare a quello che socialmente viene considerato bere molto.

Ma va detto con altrettanta chiarezza che misurabile non è sinonimo di grave. La differenza fra chi beve un bicchiere al giorno e chi non beve affatto, su una singola persona, è piccola e probabilmente non percepibile in tutta la vita. Diventa rilevante su una popolazione, e diventa rilevante nell'individuo quando si somma agli altri fattori: ipertensione non controllata, diabete, fumo, isolamento sociale, sordità non corretta, sedentarietà. La Lancet Commission sulla prevenzione della demenza stima che circa il 45 per cento dei casi sia attribuibile a fattori modificabili; l'alcol oltre le 21 unità britanniche settimanali è uno di questi, e non è il più pesante. È però uno dei pochi su cui si può agire domani mattina.

Una soglia sola per tutti non funziona

C'è un secondo motivo per cui i numeri vanno maneggiati con cura, ed è che lo stesso bicchiere non produce la stessa esposizione. La differenza fra uomo e donna non è una convenzione prudenziale: è farmacocinetica.

L'alcol si distribuisce nell'acqua corporea, e la percentuale di acqua sul peso è mediamente più bassa nella donna. A questo si aggiunge una minore attività dell'alcol-deidrogenasi gastrica, l'enzima che comincia a degradare l'etanolo già nello stomaco prima che raggiunga il circolo. Il risultato, documentato da tempo, è che a parità di dose la concentrazione di picco nel sangue di una donna è sensibilmente più alta.

La conseguenza pratica è che gran parte degli studi che ho citato usa soglie identiche per i due sessi — le famose 14 unità settimanali — e quindi tende a sottostimare l'esposizione reale del cervello femminile. Quando una paziente mi dice che beve «quanto mio marito», quella frase descrive due situazioni biologiche diverse.

Il ragionamento clinico

Il pattern conta quanto il totale

Quattordici unità distribuite su sette giorni non equivalgono a quattordici unità concentrate il sabato sera. Il binge espone il cervello a picchi di alcolemia elevati, e i picchi sono ciò che innesca l'eccitotossicità e l'infiammazione acuta. Nei giovani questo è il pattern dominante, e ne ho scritto altrove. Nell'adulto di mezza età il pattern prevalente è invece quello quotidiano e costante, che passa inosservato proprio perché non fa mai una sbornia.

Non tutti partono dallo stesso punto

Chi ha una storia familiare di demenza, chi ha ipertensione non controllata, chi ha una fibrillazione atriale, chi ha già una malattia cerebrovascolare, chi porta l'allele APOE4: sono tutte condizioni in cui lo stesso consumo pesa di più, perché il margine di riserva è già ridotto. Non esiste una soglia unica valida per tutti, ed è per questo che le raccomandazioni generiche funzionano male.

La finestra dell'età media è quella che conta

Un aspetto ricorrente in questa letteratura è che il consumo in età media — quarant'anni, cinquant'anni — predice la demenza vent'anni dopo meglio del consumo in età avanzata. La ragione probabile è che i processi neurodegenerativi cominciano decenni prima dei sintomi. È una notizia scomoda e una buona notizia insieme: scomoda perché quello che si fa a cinquant'anni conta davvero; buona perché a cinquant'anni si è ancora ampiamente in tempo.

I limiti di quello che sappiamo

Sarebbe scorretto chiudere senza dire dove questa letteratura è fragile, perché lo è in almeno tre punti.

Il primo: quasi tutti questi studi sono osservazionali. Nessuno randomizzerà mai delle persone a bere due bicchieri al giorno per vent'anni, e quindi il confondimento residuo resta sempre possibile — chi beve di più tende anche a fumare di più, a muoversi meno, ad avere un profilo socioeconomico diverso. Gli autori correggono per queste variabili, ma correggere non è eliminare. È esattamente il motivo per cui la randomizzazione mendeliana ha avuto tanto peso: è l'unico disegno che aggira il problema.

Il secondo: il consumo è quasi sempre autodichiarato, e le persone lo sottostimano sistematicamente. Confrontando i consumi dichiarati nelle indagini con i dati di vendita dell'alcol, il primo dato risulta regolarmente più basso. Questo ha una conseguenza controintuitiva: se chi dichiara «una unità al giorno» in realtà ne beve una e mezza, la soglia vera a cui compare il danno è più alta di quella che leggiamo, non più bassa. La direzione dell'errore, però, non cambia la sostanza — semmai sposta i numeri.

Il terzo: l'effetto misurato sul singolo individuo resta piccolo. Sono associazioni robuste su decine di migliaia di persone, non una condanna individuale. Chi ha bevuto un bicchiere di vino a cena per trent'anni non ha una diagnosi in tasca, e non è questo che dicono i dati.

Che cosa succede se si riduce

Qui i dati sono più scarsi ma incoraggianti. Una parte del danno è strutturale e non si recupera: i neuroni persi non tornano. Un'altra parte però è funzionale — infiammazione, squilibrio dei neurotrasmettitori, effetto della carenza vitaminica, contributo vascolare — e su quella la riduzione del consumo agisce. Studi su bevitori che smettono documentano un recupero parziale del volume di sostanza bianca già nei primi mesi.

Una precisazione che faccio sempre, perché altrimenti il messaggio diventa fatalista: ridurre non è inutile solo perché non azzera. Il rischio è graduato, quindi anche la riduzione lo è.

Il punto

Quello che è cambiato negli ultimi dieci anni non è la scoperta che l'alcol fa male al cervello: quella c'era già. È caduta l'idea che esistesse una zona franca — una quantità sotto la quale il bilancio fosse neutro o addirittura favorevole. Quella zona non è mai stata trovata, e i disegni di studio migliori l'hanno fatta sparire dai dati.

Non è un argomento per il proibizionismo, e non lo uso così in ambulatorio. Bere è una scelta che ognuno fa dentro il contesto della propria vita, e il piacere di un bicchiere a tavola è un valore reale, non una quantità trascurabile da mettere a bilancio. Quello che non è più difendibile è raccontarselo come un investimento sulla salute.

Il messaggio non è «smetti». È che quel bicchiere va messo nella colonna dei piaceri, non in quella delle medicine — e che la colonna dei piaceri ha comunque un prezzo, che vale la pena conoscere prima di decidere quanto pagarlo.

C'è un'ultima asimmetria che vale la pena tenere a mente, ed è quella da cui sono partito. Il cuore ha una capacità di recupero notevole: si può rimodellare al contrario, riprendere forza, tornare in parte a com'era. Ci sono farmaci che glielo fanno fare, e li usiamo ogni giorno.

Il neurone che muore, invece, non viene sostituito. Il titolo dell'altro articolo diceva che il cuore non dimentica, e intendeva che tiene il conto di quello che gli è passato addosso. Il cervello fa una cosa diversa e peggiore: dimentica sul serio — e quando comincia, non c'è modo di riavvolgere il nastro.

Fonti

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